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DESTINY-Breast 09研究首次公布中期分析结果，T-DXd或将改写HER2阳性mBC一线治疗格局。
DESTINY-Breast （DB）系列研究历经十余载的不断探索，屡次革新HER2阳性晚期的治疗模式。2025年6月2日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，备受全球乳腺癌学者关注的DESTINY-Breast 09（DBO9）研究 [1] ，以重磅口头报告（摘要号：LBA1008）的形式首次公布了中期分析结果，德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗头对头对比当前标准曲帕双靶（THP）方案，获得了具有统计学显著和临床意义的无进展生存期（PFS）改善（40.7个月vs 26.9个月，HR=0.56，p<0.00001），降低了44%的疾病进展或死亡风险。作为全球首个挑战THP一线 标准治疗并取得成功的Ⅲ期研究，DB09再次证实了T-DXd的卓越疗效，该研究结果预示着HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗模式将迎来历史性变革。
值此数据发布之际，医学界频道特邀中国乳腺癌领域领军学者复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对本研究进行深度解读，并就DB09研究对HER2阳性晚期乳腺癌诊疗格局的影响，分享临床洞见。
DESTINY-Breast 09研究要点速递
研究设计
DB09 研究是 一项 国际多中心、 Ⅲ 期 临床 试验，旨在评估 T-DXd （ 5.4 mg/kg ） 单药 或联合帕妥珠单抗与 THP 相比，一线治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的安全性和疗效。 该研究纳入既往未在晚期阶段接受过系统治疗（允许接受 ≤ 1 线内分泌治疗）的 HER2 阳性乳腺癌患者， 全球 284 个研究中心共招募了 1157 例患者，按照 1：1：1 的比例分为 T-DXd+ 安慰剂组、 T-DXd+ 帕妥珠单抗 （ T-DXd+P ） 组和 THP 组。 对于 HR+ 患者， 研究 允许在完成 6 周期 T-DXd 治疗后或 THP 组停用紫杉类药物后 同步 使用内分泌治疗 （ AI 或他莫昔芬）。 主要 研究 终点是独立中心审查（ BICR ）评估的 PFS 。次要终点包括研究者评估的 PFS 、总生存期（ OS ）、客观缓解率 （ ORR ） 、缓解持续时间 （ DOR ） 、药代动力学和安全性。
图1. DB09研究设计
研究结果
▶基线特征
本次中期分析随访时间截至2025年2月26日，两组基线特征基本一致。地域分布上，亚洲人群占比约50%；HR+和HR-人群分别占比54%和46%；初诊新发转移性疾病患者占比52.2%；另外，约30%的患者存在PIK3CA突变。从既往治疗看，约43%的患者既往接受（新）辅助治疗，其中靶向治疗人群占比约30%。
图2. 患者人口统计学和关键基线特征
图3. 既往治疗情况
▶主要终点PFS
研究结果显示，T-DXd+P与THP相比在PFS方面取得了具有统计学显著和临床意义的改善。BICR评估的中位PFS分别为40.7个月 vs 26.9个月（HR=0.56，p＜0.00001），中位PFS绝对获益高达13.8个月，降低了44%的疾病进展或死亡风险。1年PFS率分别为85.9% vs 72.4%，2年PFS率分别为70.1% vs 52.1%。另外，在所有预设亚组中，T-DXd+P相比THP组均显示出与总人群一致的PFS获益。无论新发或复发晚期患者、HR状态或PIK3CA突变与否，T-DXd+P均带来显著PFS获益改善。
图4. 主要终点BICR评估的PFS结果
图5. BICR评估的各亚组PFS结果
▶关键次要终点OS
在此次计划的中期分析时，OS这一关键次要终点的数据尚未成熟（成熟度16%）。但从分析曲线看，与THP方案相比，T-DXd+P方案已呈现出积极的获益趋势（HR=0.84，95%CI 0.59- 1.19）。
图6. 关键次要终点OS结果
▶次要终点ORR、DOR、PFS2
T-DXd+P和THP组BICR评估的ORR分别为85.1% vs 78.6%亿利金融，其中完全缓解（CR）率分别为15.1% vs 8.5%。中位DOR分别为39.2个月 vs 26.4个月。
图7. ORR和DOR结果
目前PFS2数据尚不成熟（两组成熟度分别为~20%和~30%），但T-DXd+P较THP组已显示出具有统计学显著性的改善，两组中位PFS2分别为NC vs 36.5个月（HR=0.65，95%CI 0.45-0.79；P=0.00038）。
图8. 研究者评估的PFS2结果
▶安全性
T-DXd+P组的安全性与既往两药安全性特征一致，未发现新的安全性信号。两组最常见的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为54.9%和52.4%，因TEAEs导致停药的比例分别为20.7%和28.3%。T-DXd+P组为中性粒细胞减少（23.9%）、低钾血症（10.2%）和贫血（8.4%）；THP组为中性粒细胞减少（33.2%）和白细胞减少（17.5%）。特别关注的不良反应方面，ILD/肺炎：T-DXd+P组整体发生率为12.1%，主要为1-2级，无3-4级事件，有2例（0.5%）发生5级不良反应；左心室功能障碍：T-DXd+P组和THP组整体发生率为12.1% vs 7.1%，主要为1-2级。
图9. 安全性数据
专家点评
（一）直击核心：DB09首次开启HER2阳性mBC一线头对头对比THP方案新探索
CLEOPATRA研究[2]是开启HER2双靶治疗时代的奠基者，自2011年SABCS大会首次披露PFS数据以来，THP方案稳居晚期一线标准治疗地位已长达10余年。THP方案虽然极大改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存获益，但仍有约超过一半的患者在治疗2年内出现疾病进展。且CLEOPATRA研究大约仅入组10%的曲妥珠单抗经治人群。随着抗HER2靶点药物的升级迭代，小分子TKI、ADC等药物也在积极寻求和探索乳腺癌晚期一线治疗的新模式。PHILA研究[3]是首个在HER2阳性乳腺癌晚期一线探索大小分子联合治疗模式的III期研究。PyHT方案将中位PFS延长至22.1个月（研究者评估），但其对照组为TH，而非标准的THP双靶方案，因此并未完全撼动THP的一线治疗地位。T-DM1是首个在HER2阳性晚期乳腺癌一线发起挑战的ADC药物，但未取得阳性结果[4]。
T-DXd作为新一代ADC药物中的佼佼者，其DB09研究是全球首个针对HER2阳性晚期一线治疗，与当前金标准THP方案进行头对头比较的III期临床试验。该研究在入组标准上，T-DXd+P组分别纳入52.2%新发患者和47.8%的早期复发患者；T-DXd+P组纳入的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗经治患者比例分别为28.7%和8.1%，即在复发患者中，抗HER2靶向（新）辅助经治人群占60%以上（Targeted therapy/recurrent mBC）；同时该研究允许纳入无症状/稳定性脑转移的患者。总之，DB09在研究设计上更加严谨，更加接近真实世界临床实践。
（二）破局长生存：DB09研究实现晚期一线40.7个月PFS
随着临床治疗观念的提升和药物可及性的不断提高，患者对于个体治疗和生存预期提出了更高的要求。HER2阳性乳腺癌因侵袭性强、预后差，晚期患者的治疗一直面临挑战。尽管抗HER2靶向药物显著改善了患者的生存，但晚期一线治疗的中位PFS长期维持在20个月左右。新一代ADC药物基于独特的结构设计和作用机制，有望突破这一生存瓶颈。
DB09研究将晚期患者一线治疗的PFS提高到了40.7个月，首次突破3年，刷新了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的获益记录。PFS曲线在患者入组接受治疗6个月内即出现了明显的分离，24个月时T-DXd+P组仍有70.1%的患者处于无疾病进展生存状态，而THP组仅52.1%。在预设亚组中，无论既往治疗（初诊晚期或早期术后复发）、HR状态或PIK3CA突变状态如何，患者均能从T-DXd+P治疗中获益。此外，在HER2靶向经治人群和未经治人群中，T-DXd+P相比THP方案PFS获益的趋势一致（HR分别为0.55和0.56），提示既往抗HER2治疗并未影响T-DXd+P的疗效。两组PFS2分别为NC vs 36.5个月，这表明T-DXd一线使用并不影响二线治疗的获益。OS结果虽未成熟，但已初步显示出了获益趋势。这些结果意味着，T-DXd能让更多患者维持长期疾病稳定、延缓进展，有望实现乳腺癌患者迈入长期生存的“慢病化”管理模式。
（三）从晚期到早期的攻坚战：T-DXd已开启新征程
DB03研究成功奠定了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准地位。未来DB09研究也很大可能会推动T-DXd在晚期一线治疗中的适应证获批和相关诊疗指南的更新。随着治疗线数的前移，T-DXd在早期的研究也在同步推进中。
在新辅助治疗领域，ADC药物能否替代或优化现有化疗，亦或联合靶向实现降阶梯治疗，也是当前的研究热点。KRISTINE研究探索了T-DM1在新辅助治疗中的疗效，但结果差强人意，相⽐标准TCbHP方案，T-DM1+P并未改善患者的pCR率（44.4% vs 55.7%）[5]。DB11研究在高危HER2阳性早期乳腺癌中评估T-DXd单药、T-DXd序贯THP对比标准方案ddAC-THP作为新辅助治疗的疗效和安全性。目前该研究披露其序贯治疗组相比对照组已取得阳性结果，未来T-DXd有望为临床提供更加高效低毒的新辅助治疗模式。
在辅助治疗领域，KATHERINE研究中T-DM1辅助治疗non-pCR患者的7年疾病复发率为19.2%[6]，对于这些高危人群能否进一步降低术后的复发风险，临床仍需探索更有效的治疗策略。DB05研究也是首个头对头对比T-DM1在新辅助后non-pCR患者辅助治疗中疗效和安全性的III期临床试验，研究成果有望挑战T-DM1在早期强化辅助治疗中的标准地位。
（四）ADC时代：乳腺癌的全程管理需要更加精准化分层
从抗HER2后线到二线，再到当前的一线，以及未来的早期新辅助和辅助治疗探索，T-DXd对乳腺癌全线治疗都产生了巨大影响，与此同时，随着临床实践和研究的不断深入，也引发了更多的思考。
临床需要更加精准化的治疗：HER2阳性乳腺癌当前的治疗手段复杂且多样，包括化疗、单克隆抗体、小分子TKI及ADC药物等。如何在这些药物中做好区分，并且更加精准的选择合适的用药人群和用药时机，是当下亟需解决的问题。基于乳腺癌“分型精准”的治疗模式[7]，进一步细化现有分型体系，给予特定患者亚群更为针对性的靶向治疗，有望为乳腺癌的个体化治疗提供新的路径。
总结
DB09研究成果的发布具有划时代意义，或支持T-DXd改写HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局。从化疗、单靶治疗、双靶治疗，再到大小分子药物联合应用，直至如今的T-DXd联合帕妥珠单抗的治疗方案，HER2阳性乳腺癌的一线治疗不断取得突破。与此同时，T-DXd亦在早期领域积极布局。相信随着临床试验的深入开展和数据的不断积累，以T-DXd为代表的新一代ADC药物有望构建HER2阳性乳腺癌从晚期到早期的全程管理体系。通过更加精准的分层治疗及生物标志物的探索，未来我们希望实现乳腺癌治疗能精准到每个患者、每个病灶、每个治疗阶段的终极目标。
专家简介亿利金融
邵志敏 教授
复旦大学附属肿瘤医院
乳腺肿瘤多学科团队首席专家
首批教育部“长江学者奖励计划”特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者
复旦大学特聘教授
现任复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组主任委员
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤专科分会名誉主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
《中国癌症杂志》主编
St.Gallen 国际乳腺癌大会专家团成员
医学界肿瘤领域
参考文献：
[1] Tolaney S M, Jiang Z, Zhang Q, et al. Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+ pertuzumab vs taxane+ trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line treatment of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer: interim results from DESTlINY-Breast09. 2025 ASCO. LBA 1008.
[2] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[3] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab anddocetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer (mBC): prespecified final analysis of progression-free survival (PFS) of the phase 3 PHILA trial.2024 SABCS. GS1-03.
[4] Perez E, Barrios C, Eiermann W, et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol.2016; 35:141-148
[5] Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):115-126.
[6] Loibl S, Mano M, Untch M, et al. Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy: KATHERINE final IDFS and updated OS analysis. Cancer Res. 2024;84(5_Supplement):GS4-06.
[7]张思维，马 丁，江一舟，等.聚力分型精准，引领诊疗变革——乳腺癌精准诊疗新模式［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (11): 1045-1052.
答案：B、C
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